借助美国FDA给予的“突破性”新药待遇政策之力，某些抗癌药的开发开始摆脱通过3个阶段临床试验的传统流程。靶向作用药物试验能够迅速提供对恶性肿瘤分子的疗效证据、延长患者的生命，从而为审评机构提前（在后期研究前）做出审批决策提供依据。

　　肿瘤治疗属于药物研究最热门的领域。较短的开发周期有助于避免其它公司竞相追逐相同或相似的目标带来的风险和弊端，因为开发时间越长，追随的竞争者越多。

　　由于诡异的癌细胞会逐渐适应基因治疗剂的攻击而死灰复燃，致使首拨基因靶向药物成了“强弩之末”。为满足患者需要，FDA对基因治疗打开大门。无论是否有作用靶位，这些药物都不是灵丹妙药，患者仍必须忍受副作用。然而，对某些癌症而言，新的治疗手段有可能使其成为慢性疾病，而不是死刑判决。

　　有数个抗癌药开发项目获得FDA认可，被授予“突破性”新药地位。诺华的LDK378就是其中之一。今年3月15日，还在II期临床试验过程中的这个新一代ALK抑制剂加入了“突破性”新药俱乐部，诺华表示争取在2014年获得批准，这样开发时间只有3年。

　　本文介绍了百时美施贵宝、默沙东等公司基于恢复天然免疫机制攻克癌症的创新成果。通过程序性死亡途径（programmed death pathway）杀死癌细胞的3个免疫治疗药物被FierceBiotech列入今年“10大最具前景”的抗癌新星。

　　Ibrutinib（PCI-32765）

　　适应症：B-细胞癌

　　开发者：Pharmacyclics和强生

　　Ibrutinib属于酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。公司预测未来的年销量可达50亿美元,有望成为B-细胞癌如慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤领域的“格列卫”。

　　目前该药正在进行Ⅲ期临床试验。在Ⅰb / Ⅱ期研究中，Ibrutinib表现出令人印象深刻的治疗反应率，如在CLL患者研究中，96%以前未经治疗的患者和75%高风险的患者在服用Ibrutinib后26个月癌症进展停滞。Pharmacyclics和强生就该项目的合作始于2011年12月，至今已完成了5项晚期临床试验。Pharmacyclics预计在第三季度向FDA提交上市申请，如获批准将年底在美国上市。

　　Nivolumab（BMS-936559）

　　适应症：实体肿瘤

　　开发者：百时美施贵宝和小野制药

　　Nivolumab成为新一类免疫治疗药物免疫程序性死亡1（PD-1）通路领域的领航者。该类药物直接促进自然免疫反应，加强攻击癌症——尤其是针对实体肿瘤。过去几十年里，此类药物开发进展一直极为缓慢。

　　百时美施贵宝启动了6项晚期临床研究，FDA授予该药治疗黑色素瘤、肺癌和肾细胞癌适应症审批的快速通道地位。如能有效对抗肺癌，Nivolumab的市场前景将达到贝伐珠单抗的水平。

　　在晚期黑色素瘤研究中，Nivolumab联合百时美施贵宝已上市的Yervoy（易普利姆玛）治疗12周，可使患者黑色素瘤缩小80％以上，联合使用的疗效明显优于单独使用Yervoy。

　　Palbociclib（PD-0332991）

　　适应症：转移性乳腺癌

　　开发者：辉瑞

　　Palbociclib在绝经后妇女ER阳性、HER2阴性乳腺癌的研究中取得令人印象深刻的结果。Ⅱ期临床试验中期数据显示，Palbociclib联合诺华的标准抗激素治疗药物来曲唑比单独使用来曲唑，可使患者无进展生存期（PFS）延长18个月。

　　辉瑞设计了一个广泛的开发计划，以研究其治疗多种癌症包括卵巢癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病。预测Palbociclib年销售额可达50亿美元。

　　Obinutuzumab（GA101）

　　适应症：慢性淋巴细胞白血病

　　开发者：罗氏Glycart

　　Obinutuzumab治疗慢性淋巴细胞白血病患者的Ⅱ期临床研究初步结果显示，Obinutuzumab联合化疗药物可使患者无进展生存期达到23个月，肿瘤缩小76％，明显优于单独使用化疗药物无进展生存期10.8个月和肿瘤缩小30％的疗效，利妥昔单抗联合化疗组的无进展生存期也仅为15.7个月和肿瘤缩小66％。

　　由于罗氏的利妥昔单抗即将专利到期，未来几年面临生物仿制药的竞争，因此，罗氏有意加快Obinutuzumab的研究。罗氏子公司Glycart在美国和欧洲提交了Obinutuzumab上市申请。

　　Lambrolizumab（MK-3475）

　　适应症：黑色素瘤

　　开发者：默沙东

　　与百时美施贵宝的Nivolumab一样，默沙东的Lambrolizumab也是靶向作用于PD-1的抗体药物。Nivolumab获得了FDA授予的“突破性疗法”地位。去年秋天，默沙东公布了Lambrolizumab令人印象深刻的Ib期临床试验数据，引起了肿瘤学界的关注。该药治疗缓解率为51％，完全缓解率为9％。

　　LDK378

　　适应症：非小细胞肺癌

　　开发者：诺华

　　诺华因具有LDK378，从而在非小细胞肺癌（NSCLC）新一代ALK抑制剂领域奠定领先地位。

　　一项88例ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者参与的Ⅰ期临床试验中，LDK378治疗缓解率为80％，诺华计划在2014年提交上市申请。

　　NSCLC是癌症死亡的首要原因，但只有3％～8％的患者属于ALK阳性。在该领域，辉瑞的Xalkori（克唑替尼）已批准上市。诺华、Ariad制药、Tesaro和日本中外制药都在竞相开发新一代ALK抑制剂。

　　Talimogene laherparepvec（OncoVex）

　　适应症：黑色素瘤

　　开发者：安进

　　Talimogene laherparepvec是一种可注射的溶瘤细胞的免疫疗法，药物在肿瘤组织中可选择性复制。一旦注射到体内，Talimogene laherparepvec就会在肿瘤细胞内复制直到癌症细胞膜破裂，摧毁恶性肿瘤细胞的裂解过程。然后设计的病毒随着白血细胞生长因子GM-CSF（该病毒被设计来表达的载体）从细胞中释放。这个过程可激活全身免疫反应来杀死体内癌细胞。

　　安进披露了Talimogene laherparepvec的试验数据，该药物可明显缩小晚期患者的肿瘤。在对超过400名试验患者的Ⅲ期研究中，试验组16％的患者出现持续治疗反应，而对照组仅为2％，而且该药的总生存期也优于对照药物。

　　Daratumumab

　　适应症：多发性骨髓瘤

　　开发者：强生/扬森和Genmab

　　Daratumumab靶向作用于多发性骨髓瘤细胞的表面上表达的CD38分子。该药具有治疗癌细胞的多种作用机制：补体依赖性细胞毒性（CDC），抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），抗体依赖性细胞的吞噬作用（ADCP），细胞凋亡和CD38的酶活性的调节。Daratumumab还可有效攻击表达CD38的其他血液肿瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞白血病，滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。

　　在临床前研究中，Daratumumab被发现能成功摧毁多发性骨髓瘤细胞，同时提高其他多发性骨髓瘤治疗药物的有效性。基于Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据，FDA赋予了其治疗多发性骨髓瘤患者的快速跟踪计划与“突破性疗法”地位。最新试验结果显示该药具有作为单剂抗骨髓瘤治疗药物的潜力。

　　Idelalisib（GS-1101）

　　适应症：慢性淋巴细胞白血病和惰性非霍奇金淋巴瘤

　　开发者：吉利德科学

　　Idelalisib靶向作用于加速癌症进展的PI3K蛋白亚型，这种已经明确药物作用的生物信号通路已被FDA认可。

　　Idelalisib治疗慢性淋巴细胞白血病的Ⅱ期临床试验显示，该药治疗的完全缓解率为19％，整体缓解率为97％，24个月无进展生存期达到93％，54例患者的肿瘤缩小一半。疾病进展平均推迟17个月。而且这些患者都是在使用现有药物治疗失败后应用Idelalisib。

　　MPDL320A

　　适应症：肾、肺、结肠和胃癌

　　开发者：基因泰克/罗氏

　　基因泰克新的癌症免疫疗法MPDL320A也属于PD-1药物，不过与百时美施贵宝和默沙东的同类产品不同，MPDL320A靶向作用于PD-1配体（PD-L1），而后两者是靶向作用于PD-1。研究显示，靶向作用于PD-L1具有更好的安全性，靶向作用于PD-1的药物由于和配体2（PD-L2）结合影响健康的细胞，甚至会引起肺部引起炎症。

　　在4月美国癌症研究协会（AACR）会议上，罗氏公布了MPDL320AⅠ期的安全性和对肾、肺、结肠和胃癌症患者的抗肿瘤活性的阳性结果。（来源：医药经济报）