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自1975年单抗-杂交瘤技术诞生以来,经过30多年的深入研究,从最初的鼠源单抗过渡至人源化单抗直到现在的全人单抗,单克隆抗体的发展使抗体制备技术进入了一个全新的时代, 其相关的药物已广泛应用到生物医学中的许多领域, 如肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植、戒毒、血液性疾病、感染性疾病、中毒性疾病、变态反应性疾病等方面的诊断和治疗。
单抗作为治疗疾病的药物主要基于其固有的生物学功能包括: 补体介导的细胞毒性作用(CDC)、抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、凋亡诱导、调理吞噬等。
二十一世纪是生物技术药物和生物仿制药的世纪,特别是单克隆抗体药物发展迅猛,生物仿制药的研发机遇已经来临。2011年全球抗体药物的市场规模已达到671亿美元。随着发达市场许多“重磅炸弹”级生物药品专利陆续到期,预计到2020年,生物技术药物占全部药品销售收入的比重将超过1/3。
据全球医药市场预测机构EvaluatePharma对2012年销售前15位药品的估计,今年生物技术产品全面崛起,其中销售前十强中,单克隆抗体药物占据五席。
表1 预计2012年全球销量排名前十的单抗类药物基本情况
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名称 |
阿达木单抗 |
英利昔单抗 |
利妥昔单抗 |
曲妥珠单抗 |
贝伐珠单抗 |
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排名 |
1 |
4 |
5 |
8 |
9 |
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国内商品名 |
修美乐 |
类克 |
美罗华 |
赫赛汀 |
安维汀 |
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所属企业 |
雅培 |
强生、默沙东 |
罗氏 |
罗氏 |
罗氏 |
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2011年销售额 |
79亿美元 |
81.6亿美元 |
61.4亿美元 |
53.5亿美元 |
54.1亿美元 |
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预计2012年销售额 |
94.8亿美元 |
76.7亿美元 |
69.4亿美元 |
60.8亿美元 |
59.8亿美元 |
1986年由Ortho开发的用于治肾移植后的排斥反应的世界上首个单抗药物—抗CD3单抗OKT3获得了FDA批准,在美国上市,由此拉开了单抗药物治疗疾病的序幕。由于它属于鼠源性单克隆抗体,易产生过敏反应和抗-抗体反应(AAR),即人对外源免疫球蛋白的免疫反应, 有时会产生严重的临床后果, 如休克、器官衰竭甚至危及生命。于是研究人员通过不断改造抗体,减少免疫球蛋白中鼠源氨基酸序列, 获得了各种小分子抗体, 或全长的嵌合抗体, 人源化抗体, 以及全人抗体来达到降低其免疫原性的目的。目前国外市场上人源化单克隆抗体占到了90%。但想得到高纯度、稳定、安全和有效的单抗类药物,需要经过复杂的生产工艺和较长的生产周期。由于其技术的复杂性,目前国内企业只有7家企业获得相关批文,鼠源性单抗较多。
表2 国内已获批单抗类品种
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国内/进口企业 |
生产企业 |
药品名称 |
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国内 |
成都华神生物 |
碘[131I]美妥昔单抗注射液/皮试制剂 |
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百泰生物 |
尼妥珠单抗注射液 |
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武汉生物制品 |
注射用抗人T细胞CD3鼠单抗 |
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大连亚维、东莞宏逸士 |
抗人白介素-8鼠单抗乳膏 |
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上海美恩 |
碘[131I]肿瘤细胞核人鼠嵌合单克隆抗体注射液 |
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上海中信国健 |
重组抗CD25人源化单克隆抗体注射液 |
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进口 |
古巴分子免疫学中心 |
鼠源CD3单抗 |
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罗氏 |
抗Tac单抗注射液 |
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利妥昔单抗注射液 |
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贝伐珠单抗注射液 |
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注射用曲妥珠单抗 |
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诺华 |
雷珠单抗注射液 |
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注射用巴利昔单抗 |
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Janssen Biologics B.V. |
注射用英夫利西单抗 |
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雅培 |
阿达木单抗注射液 |
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默沙东 |
西妥昔单抗注射液 |
减少鼠源抗体蛋白的异常氨基酸序列,提高抗体人源化程度, 抗-抗体反应的发生率和程度可以逐渐降低。所以全人抗体成为治疗性抗体的发展趋势。2002年年底雅培公司治疗类风湿疾病的阿达木单抗(Adalimumab)成功在美国上市,为患者带来了更安全有效的单抗类药物,它是用噬菌体库生产的全人抗体,国内已有该产品销售;2006年安进公司治疗结肠癌的帕尼单抗(Panitumumab)亦上市,它是世界上被批准用于治疗结肠癌的首株用转基因小鼠生产的全人单克隆抗体。据米内网-2012年药品审批数据库显示,安进公司帕尼单抗已在我国进行了申请。近年来国内企业也有一个1类和一个2类单抗产品申报。
表3 2010-2012年国内部分正在注册的单抗类品种
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国内/进口企业 |
申报企业 |
申报类别 |
药品名称 |
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国内 |
上海海抗中医药科技 |
2 |
碘[131I]爱克妥昔单抗注射液 |
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厦门万泰沧海生物技术 |
1 |
注射用抗H5N1禽流感鼠单抗 |
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进口 |
罗氏 |
进口 |
托珠单抗注射液 |
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帕妥珠单抗注射液 |
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百时美施贵宝 |
进口 |
伊匹木单抗注射液 |
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杭州泰格医药 |
进口 |
依库珠单抗注射液 |
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协和发酵麒麟株式会社 |
进口 |
注射用贝那利珠单抗 |
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雅培 |
进口 |
注射用帕利珠单抗 |
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Janssen Biologics B.V. |
进口 |
戈利木单抗注射液 |
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乌司奴单抗注射液 |
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安进 |
进口 |
帕尼单抗 |
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UCB, Inc. |
进口 |
塞妥珠单抗注射液 |
（来源：米内网）
